인삼의 다이옥신 해독작용

□다이옥신 (dioxins)□이란 고리가 세개인 방향족 화합물에 여러 개의 염소가 결합되어 있는 (polychlorinated; PC) 화합물로서 가운데 고리의 para 위치에 산소 두 분자가 결합한 다이옥신계 화합물 (polychlorinated dibenzo dioxin; PCDD)과 산소 원자 하나가 결합한 퓨란계 화합물 (polychlorinated dibenzo furan; PCDF) 모두를 칭한다. 염소의 위치와 수에 따라 여러 개의 유연화합물 (congeners)이 존재하며, 결합된 염소의 수에 따라 PCDD 또는 PCDF의 P 대신에 mono, di, tri, tetra 등의 접두어를 붙여 표기한다. 이성체의 수는 현재까지 PCDDs의 경우 75개 화합물, PCDFs의 경우 135개 화합물이 존재하는 것으로 알려져 있다 (Fig. 1).

Dioxins 계열 화합물들은 최근 환경호르몬 (enviro□ental hormone) 혹은 내분비 교란성 화합물 (endocrine disruptor)로 전세계적으로 문제시되고 있다. 환경호르몬이란 독성이 있는 유해화학물질 중에 생체의 호르몬 분비기능에 변화를 일으키는 물질로서 노출된 당사자는 물론, 그 자손의 건강에도 나쁜 영향을 미칠 수 있는 외인성 물질로 특히, 성호로몬의 기능에 영향을 미치기 때문에 건강을 해칠 뿐만 아니라 생식능력을 저하시켜 생물군의 개체 수까지도 줄일 수 있다. 내분비 교란물질들은 기존의 독성화학물질들 보다 훨씬 저 농도에서도 독성을 야기할 수 있으며, 먹이사슬에 농축된 것을 인간이 섭취하기 때문에 더욱 위험하다. 또한, 이들 대부분은 지방 친화성이므로 생체내 지방조직에 주로 축적된다.

대표적인 반응기작으로는 이들이 세포의 호르몬 수용체 (horomone receptor)와 결합하여 호르몬과 같은 작용을 하거나 정상적인 호르몬이 수용체에 결합하는 것을 저해한다는 사실 등이 널리 알려져 있다. 정식 명칭은 □외인성 내분비 교란물질□이라고 하며 이들이 야기하는 대표적인 현상은 남성의 정자수 감소, 고환암, 전립선암, 불임과 기형아의 증가, 유방암, 주의력 결핍 및 학습장애 어린이가 증가하고, 이러한 현상은 야생동물에서도 이와 유사한 현상이 관찰되고 있다. 또한 성기 기형, 암수 성비의 불균형, 짝짓기의 감소, 동성간의 성행위, 새끼수의 감소 등이 있으며 성호르몬 작용을 갖는 환경호르몬은 생식기의 구조 및 기능에 영향을 미치고 암을 일으키기도 하고 임신 중에 노출되면 기형아를 출산하기도 한다. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)은 이들 환경호르몬중 독성이 가장 강한 화합물이다 (일반 독성물질의 5,000배). 환경호르몬에 대한 피해는 국내외적으로 심각한 사회문제로 대두되고 있으며 이에 대한 공포가 전세계적으로 급속히 파급되고 있다. 그 가장 큰 이유는 환경호르몬에 대한 피해가 생식기능을 교란하여 성성숙 이상을 초래하게 되고 결국은 인류의 종말을 가져올 수도 있기 때문이다.

일본 데이큐대학교 의과대학 오시오박사의 역학조사에 의하면, 일본 20대 청년 34명중 WHO 기준에 적합한 정자를 보유한 사람 (1 □당 정자수 2천만 이상, 직진운동을 하는 정자의 비율이 50% 이상, 정상적 형태를 지닌 정자의 비율이 30% 이상, 정자의 생존율이 75% 이상)은 불과 1명에 불과하였다 한다 (1998년 3월 9일자 아사히신문). 이 외에도 환경호르몬에 대한 피해는 덴마크, 미국, 일본, 프랑스 등 세계 곳곳에서 보고되고 있다. 환경호르몬에 의한 피해를 이대로 방치한다면 우리는 10년 혹은 20년 후 후손을 기대할 수 없다는 지극히 당연한 결과에 봉착할 것이다.

최근 일본에서는 환경호르몬으로 135개 화합물을 규정짓고 있으나 실제로는 이보다 훨씬 많은 숫자가 된다. 다이옥신계 화합물들은 쓰레기 소각장, 자동차매연, 펄프공장 등에서 계속하여 생성되어 대기 중으로 방출되고 있어 인체에 미치는 악영향은 날로 심각해질 것이다. 또한, 환경호르몬은 현재 가전제품의 절연체, 치아의 봉합제, 통조림 깡통의 lining coating제, 제초제, 제지의 탈색제 등으로도 사용되고 있으며 일상생활용품 중 컵라면, 일회용 종이컵 등에서도 미량 검출되고 있다.

월남전 당시 군 작전을 위하여 엄청난 양의 Agent orange□를 살포하였음에도 불구하고 월남인들의 체내 다이옥신 축적량보다 일본인들의 체내 축적량이 높았다 (Masuda, 1993)고 한다. 이는 산업화된 국가에 거주하고 있는 사람들이 다이옥신에 얼마나 노출되고 있는가를 반영하여 주고 있다. 이와 같이 독성이 강한 다이옥신에 대한 연구는 주로 독성을 일으키는 기전을 중심으로 연구되어 왔다. 즉, 인간이 다이옥신에 계속 노출될 수밖에 없는 환경에 처해 있음에도 불구하고 독성을 경감시키거나 독성발현을 예방할 수 있는 연구는 전무한 실정이다.

Dioxin의 독성문제가 심각하게 대두되게 된 것은 월남전 당시 Agent orange□라고 알려진 제초제를 살포하면서부터 이다. Agent orange□의 주성분은 2,4-dichlorophenoxyacetic acid와 2,4,5-trichlorophenoxy acetic acid로서 식물체의 잎이 고사한다고 하여 우리 나라에서는 □고엽제□로 더 널리 알려져 있다. 그러나 인체나 동물에 치명적인 독성을 야기하는 화합물은 Agent orange□ 생산시 극미량 생성되는 TCDD로서 본 화합물은 현재까지 인간에 의하여 합성된 화합물중 독성이 가장 강하다고 하여 악명이 높다 (Poland and Knutson, 1982). 또한, TCDD는 화학적으로 매우 안정된 화합물로 물에는 녹지 않는 지용성으로서 토양이나 먼지 등에 붙어 (Abraham et al., 1988) 거의 반영구적으로 우리 환경에 존재한다. 이렇게 환경에 오염된 dioxin이 체내에 들어오면 지방조직에 축적되며 일부는 소변 및 담즙으로 배설 (Decad et al., 1981; Byard, 1987) 되기는 하나 지용성이 매우 강하여 일단 체내에 (체내 반감기; 11년) 들어오면 거의 배설되지 않는 것이 특징이다 (Pitott et al., 1980).

다이옥신은 인간이 특정 목적을 위하여 의도적으로 합성하지는 않지만 여러 가지 경로를 통하여 생성될 수 있다. 그 중 화학 공장에서 불순물로 혹은 폐기물 소각로에서 플라스틱의 불완전 연소에 의하여 생성되는 과정이 중요한 생성 경로로 알려져 있으며, 산불, 번개, 화재 또는 화산활동 등 자연적 연소 과정에 의해서도 생성된다. 이러한 1차 오염원에서 배출된 다이옥신은 대기, 물, 토양 등 자연 환경에 축적되고, 2차 오염원인 어패류, 육류, 유제품, 채소 등과 같은 먹이 사슬을 통하여 체내로 유입된다. 이들 화합물이 1차 생성원에서 직접 인체에 유입되는 양은 미량이라 하겠으나 2차 오염원에서 농축되어 인체에 유입되는 양이 문제가 되는 것으로 보고되고 있다.

동물실험에서 Dioxin이 야기하는 독성은 간 독성 (Hook et al., 1975; Brewster et al., 1982; Matsumura et al., 1984), 당뇨 (Enan et al., 1992; Kim et al., 1994), 암 (Breslin et al., 1988; Thomas et al., 1990; Fingerhut et al., 1991), 면역기능 저하 (McConnell, 1980; Clark et al., 1983; Dean et al., 1984), 고지혈증 (Cabin et al., 1982; Brewster et al., 1988), 2세대의 기형유발 현상 (Steven et al., 1988; Ann et al., 1990), 신경세포 독성 (Graziella et al., 1981; Sergio et al., 1988), 체중감소 (Poland and Knutston, 1982), 성장 억제 (Brewster and Matsumura, 1989) 등 매우 다양하다. 특히, 체중감소는 가장 현저하게 나타나는 현상으로 실험동물에 1회 극미량 (1 □/□, b.w.) 주사하면 성장기의 동물일지라도 체중이 거의 증가하지 않으며, 시간이 경과할수록 체중이 오히려 감소하는 것이 특징이다. 그 원인으로는 지방조직 (adipose tissue)에서 lipoprotein lipase (LPL)의 활성이 저하되며 이는 protein kinase C, tyrosine kinase 등과 같은 각종 protein kinases activity의 활성화에 기인한다 (Kim et al., 1993)고 밝혀지고 있다.

인체에 미치는 영향에 대해서는 염소성 여드름 (chloroacne)이 가장 민감한 폭로 지표임과 동시에 주된 증상이며 (Filippini et al., 1981; May, 1982; Harold et al., 1987; Barbieri, 1988; Malley et al., 1990), 소화기계암 (Marilyn et al., 1991), 전립선암 발생에 있어 통계적 유의성이 인정되었다 (Alavanja et al., 1980; 1989). 그러나 지금까지의 연구결과로 볼 때 다이옥신을 포함하여 특정 화학물질과 전립선암과의 생물학적 연관성은 별로 없고 오히려 살충제에 들어 있는 카드뮴이 전립선암의 발암원으로 제시되기도 한다.

분자 생물학적으로 dioxin은 AHH (arylhydrohydrolase)를 활성 시키며 (Poland and Knuston, 1982), 이는 cytochrome p450 효소에 의해 촉매 되는 것으로 알려져 있다 (Gelboin et al., 1980; Nebert et al., 1987; Miller et al., 1983; Israel and Whitlock, 1984; Safe, 1988). Dioxin-유도 유전자 (dioxin-inducible genes)의 5＋에 위치하는 dioxin responsive elements (DRE)가 존재한다는 분자 생물학적 연구 결과도 다수 보고되고 있다. 이와 같은 사실은 dioxin이 세포 내 유전자 자체 혹은 발현에 영향을 미침으로써 인체에는 신진대사의 결함이 장기적으로 누적되게 되어 당사자에게는 결국 상당 기간이 지난 후에야 증상이 나타난다고 볼 수 있다. 다음은 변형된 유전자가 정자를 통하여 후손에게 그 형질이 전달될 때 부계로부터 받은 결손 유전자로 인하여 태아에 이상이 발생하는 경우이다. 동물실험 결과 dioxin은 돌연변이 물질은 아니나 (Poland and Glover, 1979; Geiger and Neail, 1981), 태아기형을 유발하거나 암을 유발하는 물질 및 종양 promoter로 밝혀졌다 (Kociba et al., 1978; Pitott et al., 1980; Huff et al., 1991).

대부분의 동물실험에서 치사량의 TCDD를 투여하였을 경우 흉선의 심한 위축이 유발된다 (Harris et al., 1973). TCDD는 많은 congener가 존재하며 동물의 종에 따라 나타나는 독성반응 역시 각기 다르다. 그러나 혈액학적 변화 또는 임상 화학적 변화를 야기하는 것은 대부분의 동물에서 비슷하며 다양하게 나타나는 신호와 증상들은 chlorinated dibenzofurans (Moore et al., 1976)과 polychlorinated biphenyls (Biocca et al., 1976)에 의해서도 야기되는 것으로 알려져 있다.

대부분의 동물실험에서 TCDD 투여로 인하여 염소성여드름 (McConnell et al., 1978), 간 병변 (Norback and Allen, 1973; Jones and Butler, 1974), 위궤양과 이상 발육 (Allen and Carstens, 1973), 뇨관상피세포의 이상 발육 (McConnell et al., 1978), 면역기능 저하 (Vos et al., 1973; Vos and Moore, 1974) 등이 보고되었다.

임상 화학적 변화로는 rat 혈청 중 bilirubin, glucose, protein, cholesterol 함량뿐만 아니라 alkaline phosphatase, SGOT, SGPT 활성이 증가한다고 보고되었으며 (Zinkl et al., 1973; Greig et al., 1973; Hook et al., 1975; Brewster et al., 1982), hepatic mixed function oxidase (Greig et al., 1973)의 변화와 간단백질의 합성 (Cunningham and Williams, 1972)이 증가하는 것으로 보고되었다. Buu-Hoi 등 (1972)은 dioxin이 작용하는 주요 장기는 간이라고 주장했다. 즉, 혈청내 효소 활성의 특이할 만한 변화와 necrotic centrilobular lesion을 포함한 간 기능의 parameter들이 변화한다는 것이다. Kirsch 등 (1975)은 TCDD는 간과 신장에 GSH-S-aryltransferase의 활성을 증가시킨다고 보고하였으며, 무기이온의 운반 매개체로도 작용한다고 (Kirsch et al., 1975) 하였다.

혈액학적인 변화에서 가장 대표적인 것은 임파구의 저하 (Poland et al., 1974), 총 백혈구수의 감소 및 혈소판수의 감소로 출혈이 야기되며 혈액응고기전에 이상이 초래된다 (Weissberg and Zinkle, 1973).

생체 내에 흡입된 대부분의 약물이나 이물질들은 간의 이물질 대사 효소들에 의한 여러 생체 반응을 통하여 그 자체의 이화학적 성상과 생물학적인 효과가 변화된다 (Jenner and Testa, 1980; Gibson and skett, 1986). 간 조직에 주로 분포된 heme protein인 cytochrome P-450 효소군은 환경오염 물질, 각종 용매, 그리고 약물 등의 xenobiotic chemical 뿐만 아니라 소수성인 여러 가지 생체내 물질들도 다른 물질로 전환시킨다 (Porter and Coon, 1991). P-450은 40종 이상의 isozyme이 존재하며(Nerbert et al., 1991), 이 효소에 의해 대사되는 것으로 밝혀진 물질은 수백 여종에 이르고 있다 (Porter and Coon, 1991).

TCDD는 rat (Kohn et al., 1993; Hanioka et al., 1994), mouse, hamster 및 guinea pig (Hakansson et al., 1994), cultured hepatocytes (Chun et al., 1994), 그리고 chick embryo liver (Paroli et al., 1994; Machala et al., 1996) 등 대부분의 실험동물 또는 세포에서 cytochrome P-450을 유도하는 것으로 보고되었다. TCDD는 특히 cytochrome P-450 isozyme 중 CYP 1A와 CYP 1A1 isozyme을 유도한다는 것이 mRNA 분석 또는 ethoxycoumarin O-deethylase (ECOD)나 ethoxyresorufin O-deethylase (EROD)와 같은 CYP 1A 또는 CYP 1A1 isozyme specific monooxygenase의 활성도 비교를 통하여 확인되었다 (Overby et al., 1992; Hakansson et al., 1994; Hanioka et al., 1994). Dioxin계 화합물은 수많은 congener로 존재하며 이들의 독성은 서로 크게 다르다. 그러나 그들의 독성 유발 정도 차이와는 상관없이 CYP 1A1을 유도하는 능력은 서로 비슷한 것으로 알려져 있다 (De Vito et al., 1993). 마찬가지로 TCDD 투여에 의해 EROD가 특이하게 증가되지만 이러한 현상들은 동물의 종이나 strain에 따라 반응이 각기 다르게 나타나기 때문에 CYP 1A1의 증가가 TCDD의 lethal effect를 나타내는 직접적인 원인은 아닌 것으로 해석되고 있다 (Hakansson et al., 1994; De Vito et al., 1993). 또한, TCDD는 위와 같은 Phase I 약물대사효소 뿐만 아니라 Phase II enzyme들의 활성도도 증가시키는 것으로 보고되고 있다 (Hanioka et al., 1994).

인삼의 주요 약리활성 성분 중의 하나인 saponin계 화합물은 간의 mixed function oxidation (MFO) system 즉, cytochrome P-450에 의해 여러 가지 다른 물질로 대사되며, 이 효소계에 대하여 다양한 영향을 나타낸다. 흰쥐에 saponin을 투여할 경우 P-450과 epoxide hydroxylase 그리고 몇 가지 conjugated enzyme이 유도되지만 CYP 1A1 marker enzyme인 arylhydrocarbon hydroxylase는 유도되지 않으며 (Lee et al., 1988), 인삼추출물의 장기간 투여시 초기 (1.5개월)에는 P-450이 증가되나 그 이후에는 변화가 없고 cytochrome b5와 b5 reductase도 큰 영향이 없는 것으로 알려져 있다 (Lee et al., 1993).

한편, 고려인삼 (Panax ginseng C. A. Meyer)은 한국을 비롯한 중국 등 동아시아 지역에서 적어도 2000년 이상의 오랜 약용 역사를 가지고 있으며, 생약재중 가장 고귀한 약재로 이용되어 왔다. 그러나 이 약물의 유효 성분에 대한 과학적 연구는 1854년 미국의 Garriques가 미국삼 (Panax quinquefolium L.)으로부터 일종의 사포닌 혼합물인 무정형 물질 (C32H56O14)을 분리하여 "Panaquilon"이라 명명하여 보고한 후부터 지금까지 약 140년의 역사를 가지고 있다. 소련의 약리학자인 Brekhman은 사포닌이 중추신경계 흥분작용과 항피로효과를 발휘한다고 보고하면서 인삼의 유효 성분이 사포닌 성분임을 암시하였다 (Brekhman 1957). 인삼 사포닌에 관한 과학적인 연구가 본격적으로 추진된 1960년대 초부터 지금까지 고려인삼으로부터 약 30여종 이상의 사포닌 성분이 순수 분리되어 그 화학적 구조가 밝혀지고 있다 (Shoji et al., 1985). 이처럼 인삼의 사포닌 성분을 중심으로 연구가 활발히 진행된 것은 인삼 중에 함유된 사포닌 성분은 담마란계 사포닌이라 일컫는 배당체로서 인삼속 식물에만 특이하게 함유되어 있기 때문이다. 그러나 최근 연구 결과에 따르면 사포닌 성분 이외의 비사포닌 분획물에서도 약리활성이 있다는 것이 규명됨에 따라 활성분획물 중심으로 한 연구가 다각적으로 전개되고 있다. 특히, 최근에는 생명과학 기술의 발전에 따라 분자생물학적 기법을 응용하여 인삼 성분이 어떻게 약효를 발현하는지에 대해 세포 수준에서 인삼 성분의 작용 부위와 기전 해명 연구가 활발해지고 있다.

고대 한의학적 관점에서 볼 때 고려인삼은 上藥으로서 □오장을 보하고 정신을 안정시키며, 혼기를 고정하여 경계를 멈추게 하고, 외부로부터 침입하는 병독을 막아 주며, 눈을 밝게 하고 마음을 열어 정신을 맑게 하며, 장복하면 몸이 가벼워지고 오래 산다□고 알려져 왔다. 이와 같은 한의학적 효능들이 서양 의학적 관점에서 볼 때 항암작용에 대하여 (Odashima et al., 1979; Matsunaga et al., 1990; Matsunaga et al., 1994), 항당뇨 작용(Okuda  et al., 1980; Kimura et al., 1981; Yokozawa et al., 1985; Elma et al., 1991), 고지혈증 (Ymamoto et al., 1980, 1984; Joo et al., 1988), 간의 해독작용 촉진 (Shin et al., 1976; Eui et al., 1978), 독성물질 해독작용 (Lee et al., 1984; Miziguchi et al., 1988; Song et al., 1990), 신장기능 촉진 (Hattori et al., 1991; Yokozawa et al., 1994a, b), 항산화활성 및 노화억제 (Shia et al., 1981; Zhuo et al., 1982; Dong et al., 1996), 항스트레스 (Kita et al., 1981), 심근 세포의 보호 작용과 심기능 강화 작용 (Fang et al., 1986; Zahn et al., 1994), 혈소판 응집 억제 (Matsuda et al., 1987; Terano et al., 1994) 면역기능 조절 (Tong et al., 1980) 이라고 할 수 있다.

이와 같은 관점에서 볼 때 TCDD는 다양한 질환을 일으키는 화합물이며, 고려인삼은 지금까지 연구된 결과를 볼 때 여러 질환에서 우수한 효과가 있는 생약재라 할 수 있다. 또한 실제 고려홍삼의 방어효과에 대한 혈액학적, 생화학적 및 조직병리학적 접근 방법을 통한 연구결과에서도 고려홍삼이 다양한 질환을 일으키는 원인 물질인 TCDD의 독성에 대한, 예방 및 치료약으로서 우수한 효과가 있는 것으로 규명되고 있다. 즉, 홍삼 추출물은 TCDD에 의하여 야기되는 체중감소, 고혈당, 고지혈증, 간 독성, 신장 독성, 생식기능 이상 등을 현저히 방어 및 치료한다는 사실이 확인된 것이다.

여기 소개되는 두 편의 논문은 그에 관한 대표적인 연구사례로서 국내. 외 학회에서도 여러 번 발표된 바 있다.